在过去的20年中，整个行业都围绕检测制药和医疗设备容器中直径小于毫米的针孔而发展。
这些孔洞可能很小，但在美国食品和药物管理局(FDA)等监管机构眼中，它们代表了一个严重的缺陷，可能会危及产品的无菌性和稳定性。
带来风险的不仅仅是针孔；玻璃安瓿中的裂缝、药筒上的密封不严以及药瓶上的塞子或盖子不合适，都会带来污染的威胁。
所有这些缺陷都可以通过容器密闭完整性测试(CCIT)检测出来，CCIT是一种评估容器密闭系统是否足以保持无菌屏障抵御潜在污染物的方法。
上海奇宜是长期以来一直是为制药泡罩包装、小袋、小袋和瓶子设计泄漏测试设备的专家，还为玻璃和塑料小瓶、安瓿、预装注射器、药筒和瓶子等刚性容器提供CCIT测试方法。虽然测试原理相同，但泡罩包装的药物是口服的，而许多硬质容器包装的药物是肠胃外的，这使得CCIT成为一项关键操作。
近年来，出现了向“新”确定性测试方法的重大转变。在美国药典(USP)通则修订版的支持下，该修订要求采用更多量化、经过验证的CCIT方法，这一趋势继续获得动力。
这篇文章描绘了CCIT的演变，从测试方法和设备开发到不断变化的监管环境。
为什么要测试？
显然，防止所有包装药品的内容物泄漏和水分、空气和污染物进入非常重要。然而，对于肠胃外产品，由于真空损失、氧化或水解或细菌污染，CI缺陷可能会导致活性药物成分(API)发生变化。这可能会导致疗效下降、出现意想不到的副作用以及对患者健康造成严重影响。
在维护良好的制药生产线中，容器和密封件泄漏的问题很少发生。大多数问题是由于设备设置不正确造成的。例如，不准确的密封参数或不足的扭矩可能会导致问题。对于液体和粉状产品，当密封区域被产品污染时可能会发生泄漏。有缺陷的进货包装材料或容器表面的缺陷是另一个可能的失败原因。
尽管污染的风险很低，但风险很高。充其量，CCIT不足会导致消费者投诉和/或代价高昂的产品召回。正如一些更引人注目的案例所证明的那样，两者都损害了品牌的声誉和消费者信心。在最坏的情况下，患者安全是检测不充分的最终代价。这就是为什么多年来CCIT一直在稳步推进医药制造议程的原因。
监管压力是CCIT行业实践改进的主要推动力。美国境内和海外的任何药品生产设施都受到美国FDA的监督，该机构可以随时决定某个场所是否需要检查。如果此次检查发现违反良好生产规范，则会发出警告信（表格），或者，如果违规行为非常严重，则工厂将被勒令关闭。年，全球共向成品药制造商发出了81封警告信，其中多封警告信违反了CCIT要求[1]。
CCIT简史
自年以来，FDA通过包装完整性测试保护药品无菌的指南一直以未经授权的形式存在。然而，直到年，该机构的指南“容器和封闭系统完整性测试代替无菌”的发布测试作为无菌产品稳定性协议的一个组成部分”，CCIT被官方认可为确认医疗产品无菌的首选策略。
该指南重申了CCI测试的重要性和无菌测试的局限性，即由于测试过程中引入的微生物污染物而导致假阳性读数的可能性以及这些测试的破坏性，这消除了在以下任一情况下重新检查样品的机会积极或消极的发现。
同年，欧盟委员会出版了《欧盟药品管理规则》第4卷，其中包含对人用和兽用药品良好生产规范原则和指南的解释指南。附件1具体涉及无菌医药产品的制造，并规定：“容器应采用适当验证的方法封闭。熔合封闭的容器，例如玻璃或塑料安瓿，应进行%完整性测试。应检查其他容器的样品根据适当的程序确保完整性。”
FDA法规和欧洲指南没有详细描述应该如何执行CCI测试。
然后，在年，负责制药行业标准和指南的政府机构美国药典(USP)对此主题进行了澄清。USP“包装完整性评估-无菌产品”被认为是迄今为止有关无菌和关键产品（例如小瓶和注射器）的CCI概念的最全面指南。
年，欧盟委员会发布了附件1的修订草案。草案文本包括CCIT的新要求，目前正在进行第二轮磋商。
CCIT测试方法
标准机构ASTM制定了详细说明大多数CCIT方法的文件，以帮助制造商制定合规的测试策略。虽然ASTM标准不是法律规定的，但它们被认为符合监管要求。他们还向审计员保证测试是按照标准化/批准的方法进行的。
用于制药和医疗容器的CCIT方法有多种ASTM标准。实例包括F-09真空衰减测试和F-05氦微量分析测试。
并非每种测试方法都有相应的ASTM标准。广泛使用但没有相关标准的方法包括高压泄漏检测(HVLD)、基于视觉的盖子偏转、压力衰减测试和基于激光的顶空分析。这是因为当组织或行业“拥护”特定技术时，就会引入新标准。在CCIT中，它们通常由测试/检验技术或设备的供应商发起。该公司随后与ASTM合作制定标准。这并不是说该测试必须由制定标准时使用的同一系统执行，或者其他公司生产的测试设备不能用于满足标准（这是一个常见的误解）。
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